生產抗生素原料藥，不再依賴幾噸重的大型反應釜。近日，記者探訪華北制藥生產車間，發現抗生素生產流程已煥然一新。

華北制藥和清華大學聯合攻關完成高精度、大通量、高協同的模塊化微反應器創制及產業創新性應用項目，建成全球首條微反應器抗生素生產線，實現從傳統釜式工藝，向連續流、智能化、綠色化生產的全面轉型。該項創新性應用項目，獲得2025年度河北省科學技術進步獎一等獎。

清華大學技術領先，華北制藥擁有生產抗生素豐富經驗。雙方優勢互補，共同研發微反應器抗生素生產技術，成功填補了國內微化工技術在制藥領域應用的空白。

告別“大鍋燜煮”，改變傳統粗放式生產模式

記者來到華北制藥集團先泰藥業有限公司生產車間，縱橫交錯的管道間，一座容積為3立方米的反應釜頗為顯眼。

車間負責人秦宏亮介紹，該車間主要生產青霉素類原料藥。以往，合成該產品的主要設備是反應釜，存在持液量大、勞動強度大、pH值波動范圍廣等問題。

“持液量，就是設備裡同一時刻正在參與化學反應的藥液總量。”秦宏亮介紹，持液量越大，瞬間積攢的熱量越多，安全風險就越高。同時，由於合成該產品所用的一種原料需要人工投入反應釜，不僅勞動強度大，也存在安全風險。釜式工藝，反應過程pH值范圍隨時間和空間大幅變化，容易導致雜質含量超標。

建設微反應器生產線，基礎是微化工技術。傳統化工的釜式工藝如同“大鍋燜煮”，一整罐物料集中反應、持液量大、控溫難。微化工技術在微米或亞毫米的微通道空間內進行反應和分離，減小裝置體積，提高過程安全性和可控性。

微反應器概念於2000年左右出現，成為化學工程領域的前沿和研究方向。在我國，清華大學駱廣生、王玉軍等帶領團隊率先開展微化工基礎和應用研究。

2019年以來，華北制藥與清華大學強強聯合，率先探索抗生素合成過程的微型化升級，以抗生素典型產品為切入點，圍繞原料藥和精細化工制造工藝的高端化、綠色化、智能化轉型協同攻關，重構從基礎研究到工業放大的全鏈條創新模式。2020年，適用於青霉素類抗生素合成反應的微反應器生產線在華北制藥建成。

秦宏亮解釋，原工藝需工人站在反應釜前，一邊逐袋投入固體物料，一邊通過手動開關閥門控制反應pH值和溫度，操作復雜。釜式反應器持液量大，難以在短時間內混合均勻，局部pH值波動大，不易實現工藝參數的精確控制，會影響產品質量。

建成微反應器生產線后，物料密閉輸送、反應精准調控、質量在線檢測全流程自動化運行，一鍵啟動即可完成整套生產工序，徹底改變了傳統粗放式的生產模式。設備實時持液量從3立方米（相當於3000升）降低到3.5升，本質安全水平大幅提升。

目前，華北制藥已累計生產高品質青霉素類產品超千噸。

實現“精雕細琢”，解決長期困擾行業發展的痛點

合成抗生素，採用釜式工藝，反應過程存在傳質傳熱效率低問題，會導致副反應增加，雜質管控難度大，是長期困擾行業發展的痛點。

在華北制藥河北華民藥業有限責任公司實驗室，研發人員手持取樣勺，小心地取出樣品並進行精准稱量、溶解，對用微反應技術制備出的樣品進行測試。看到聚合物雜質峰明顯小了很多，華民公司研發中心科研管理部經理楊夢德興奮之情溢於言表。

楊夢德全程參與了頭孢類產品微反應器工藝改造。他介紹，在反應過程中，多種物質需快速混合均勻，即“傳質”﹔由於溫度差引起的熱量傳遞過程，即“傳熱”。

“微反應技術把‘中規中矩’變成‘精雕細琢’。”楊夢德介紹，高精度環管式膜分散微反應器使多種物料實現了微米級混合，並在數智控制加持下，實現化學反應的精准控制。6微米以下的液滴、10毫秒以內的混合時間，使物料在連續流動中瞬間混合、瞬時反應，徹底解決傳質傳熱效率低問題。

把實驗室的高精尖技術落地為百噸級工業化產能，絕非易事。“最難的是極端溫控攻關，零下40℃工況下要實現±1℃精准控溫。差之毫厘，藥品質量就謬以千裡。”楊夢德回憶，2023年，華民公司科研團隊和清華大學專家團隊並肩作戰，每天重復上百次實驗，記錄數千組數據。有一次，連續一周實驗數據偏差超標，大家守在微反應器旁，逐寸排查管路、逐秒分析反應節奏，最終成功鎖定最佳反應參數。

雙方團隊通力合作，摒棄增加微通道數量的傳統思路，改用擴大膜分散面積實現產能躍升，使用對稱環形結構攻克平面流場易出現分布不均的工程難題，如同樂高積木靈活拼接，攻克了微反應器從小試到工業化放大的核心瓶頸。新技術上線運行后，同等產能條件下換熱面積增加近70倍，傳熱效率顯著增強。

重構生產流程，助力我國從“抗生素大國”向“抗生素強國”轉變

近日，在先泰藥業生產車間，崗位工作人員在微反應器上點擊“啟動”，設備開始自動運行。微反應器自動控制各種閥門開關和料液速度，流量泵自動控制反應pH值，氣動閥自動控制反應溫度，工作人員隻需記錄反應參數。“微反應器能精准控制反應體系內微區pH值，使物料有序加入，實現pH值精准控制，提升產品質量。”該工作人員說。

藥品質量關系著人民群眾用藥安全。建立高端化、綠色化、智能化的抗生素生產新模式，有助於保障用藥安全，助力我國實現從“抗生素大國”向“抗生素強國”轉變。

清華大學王玉軍團隊提供原創技術，華北制藥依托產業基礎完成中試放大和產業落地。經過不懈努力，雙方共同使抗生素生產實現從“單元創新”到“全流程重構”，促進我國高端化學品及原料藥行業實現從間歇釜式反應向連續流制造、從粗放生產向綠色精細合成、從依賴人工操作向全過程自動化智能控制轉變。

生產流程的改變，使抗生素生產全面突破原料用量、反應通量、合成收率、產品質量等行業瓶頸，實現效率躍遷，產生降本增效良好效果。

採用新的生產工藝以后，先泰公司青霉素類產品高風險雜質數量減少一半，總雜質降低20%。華民公司頭孢類產品雜質含量比傳統工藝直降60%，產品質量優於歐美藥典標准。

同時，頭孢類產品收率還提升了5%。這意味著，同樣投一噸原料，產品產量淨增約50公斤，成本明顯下降。

“採用微反應技術制備的頭孢類產品，產品質量遠高於國內外藥典水平，保障了藥品的質量和療效，促進了原研進口藥品的替代。”楊夢德介紹，新生產工藝的應用直接推動了哌拉西林鈉進入集中採購，為保障群眾抗生素用藥安全，助力高品質抗生素普惠可及作出了貢獻。

“新生產工藝給華藥帶來了實實在在效益，也讓我們在微化工應用研究方面有了新進展。”清華大學教授王玉軍表示，“京津研發、河北轉化”協同創新模式有力推動了新技術、新產品在真實試驗場中迭代升級。今后，雙方將繼續深入合作，讓更多協同創新的種子在河北開花結果。（記者馬彥銘）